В 1536 году, когда Дания и Норвегия официально объединились в единое государство, Гренландия стала считаться не норвежскими, а датскими владениями. Хотя контакты с островом прервались, датский король продолжал считать себя сувереном Гренландии; такое отношение нашло свое отражение во включении изображения белого медведя в датский герб. В XVII веке, с развитием китобойного промысла, английские, немецкие и голландские китобои начали посещать гренландские прибрежные воды.

Иногда моряки сходили на берег, хотя никогда не устраивали постоянных поселений. В 1721 году к Гренландии была отправлена совместная торгово-миссионерская экспедиция с норвежским миссионером Хансом Эдеге во главе. Датское правительство опасалось, что, если в Гренландии сохранились европейцы, то они могли даже сейчас, через 200 лет после Реформации, остаться католиками, или даже отойти от христианства. Когда после Наполеоновских войн Норвегия отделилась от Дании, Дания сохранила все заморские колонии, включая Гренландию. В XIX веке Гренландией стали интересоваться полярные исследователи и ученые, такие как Вильям Скорсби и Кнуд Расмуссен. Датская колониальная власть в Гренландии укреплялась, а миссионерская активность имела успех. В 1861 году начал печататься первый журнал на гренландском языке. Однако, согласно с колониальной практикой, датские законы распространялись только на датских жителей острова.

В начале XIX века северная часть Гренландии оставалась практически ненаселенной; здесь существовали лишь немногочисленные дома охотников, которые иногда посещали эти места. Однако на протяжении столетия на эти земли начали переселяться семьи инуитов из Канады. Последняя партия переселенцев прибыла сюда в 1864 году. На протяжении того же времени восточное побережье острова практически обезлюдело из-за ухудшения экономических условий.

Первые демократические выборы окружных советов состоялись в Гренландии в 1864—1865 годах, хотя создать единственный представительский орган для острова в целом разрешено не было. В 1911 году были созданы два ландстинга, для северной и южной частей острова; они не были окончательно объединены до 1951 года. В то время большинство решений относительно дел колонии принимались в Копенгагене, где гренландцы не имели политического представительства.

В конце XIX века датская торговая монополия начала критиковаться торговцами. Они считали, что содержание местного населения в пределах бездоходной экономики сдерживает развитие рыбной промышленности, которая имеет большой потенциал. Большинство гренландцев, однако, выражались за сохранение статус-кво, считая, что торговая монополия служит интересам местного китобойного промысла. Впрочем, Дания постепенно начала увеличивать инвестиции в развитие рыбной промышленности.