Идея покорения Мексики принадлежала испанскому конкистадору Диего Веласкесу де Куэльяр, он же финансировал поход. В 1518 году командующим экспедицией был назначен Эрнан Кортес. Испанцы располагали 11 судами, армия Кортеса включала 518 пехотинцев, 16 конных рыцарей (несколько из которых вскладчину владели одной лошадью), 13 аркебузников, 32 арбалетчика, 110 матросов и 200 рабов — кубинских индейцев и негров, в качестве слуг и носильщиков. Снаряжение включало 32 лошади, 10 пушек и 4 фальконета.

Экспедиция отправилась известным маршрутом к побережью Юкатана. На острове Косумель, произошел первый контакт конкистадоров с индейцами майя. Испанцы попытались разрушить святилище богини плодородия Иш-Чель, придя в ужас от обряда жертвоприношения. В марте 1519 года Кортес формально присоединил Юкатан к испанским владениям (фактически это произошло только в 1535 году). Далее экспедиция пошла вдоль побережья, 14 марта было достигнуто устье реки Табаско, где Кортес получил от местных правителей подарки: много золота, и 20 женщин.

В Табаско испанцы узнали о великой стране Мешико, лежащей далее на запад, вглубь материка, так появилось название «Мексика». В июле 1519 года экспедиция Кортеса высадилась на побережье Мексиканского залива, где был основан порт Веракрус, в 70 км севернее современного города. Большую часть армии Кортеса теперь составили союзные племена тотонаков.

16 августа 1519 года испанцы выступили в Теночтитлан. Кортес располагал 500 пехотинцами, 16 рыцарями и около 13 тыс. тотонакских воинов. Сильного союзника конкистадоры обрели в Тласкале, независимом горном княжестве, ведущем войны с Ацтекской конфедерацией. Тласкала стала главной опорой испанского владычества в Мексике, и её народ вплоть до свержения испанского колониального режима не платил налогов.

В октябре 1519 года армия Кортеса достигла Чолулы — второго по величине города-государства Центральной Мексики, священного центра местной религии. Люди Кортеса устроили в городе резню местного населения, и частично сожгли город.

В Теночтитлан испанцы вошли 8 ноября 1519 года, и были любезно встречены тлатоани ацтеков — Монтесумой II. Монтесума наградил Кортеса множеством золотых украшений, которые только усилили желание испанцев завладеть этой страной. Кортес в своих отчётах утверждал, что местные жители приняли его солдат и его самого за посланцев бога Кецалькоатля, поэтому не оказывали поначалу сопротивления. Однако, после нападения на гарнизон Веракруса, Кортес принял решение захватить правителя ацтеков в заложники. Монтесуму убедили принять присягу в верности Карлу V. Испанцы и тласкаланские союзники расположились в одной из королевских резиденций, где вскоре была обнаружена государственная казна.

Но 1 июля 1520 года они были вынуждены бежать. Испанцы снова атаковали город 4 июня 1521 года. Теночтитлан пал спустя 70 дней после начала осады, 13 августа. Император ацтеков Монтесума II был убит, город — разрушен. Практически все ацтеки умерли от оспы, завезенной европейцами. Завоеватель города Эрнан Кортес объявил его владением короля Испании. Вместе с Теночтитланом пала и империя ацтеков.

Падение империи ацтеков ознаменовало новую эпоху в истории Мексики — период 300-летнего испанского владычества, известный как Новая Испания. В состав Новой Испании входили современные территории Мексики, юго-западных штатов США (а также Флориды), Гватемалы, Белиза, Никарагуа, Сальвадора, Коста-Рики, Кубы. Кроме этого в подчинение Новой Испании были Филиппины и различные острова в Тихом океане и Карибском море. Столица располагалась в Мехико, назначаемый вице-король подчинялся непосредственно монарху Испании.

16 сентября 1810 года священник Мигель Идальго-и-Костилья поднял восстание в селении Долорес. Мятежники, в большинстве своем индейцы и метисы, требовали освобождения рабов, отмены подушной подати и возвращения индейцам отнятых земель. В январе 1811 года повстанческая армия была разгромлена испанцами, Идальго был схвачен и расстрелян 30 июля 1811 года.

После смерти Идальго, руководство революционной армией возглавил другой приходской священник Хосе Мария Морелос. Под его руководством были заняты города Оахака и Акапулько. В 1813 году по его инициативе был подписан первый официальный документ о независимости, известный как «торжественный акт Декларации независимости Северной Америки». Но в 1815 году, Морелос также был пойман испанскими властями, и казнен за государственную измену.

С 1815 по 1821 год освободительное движение в Мексике носило характер партизанской войны. В декабре 1820 года вице-король Хуан Руис де Аподака направил войска во главе с офицером креолом Агустином де Итурбиде, чтобы нанести поражение армии предводителя партизан Висенте Герреро. Однко Итурбиде изменил позицию и перешел на сторону повстанцев, объединившись с силами Герреро. 24 февраля 1821 года в городе Игуала он провозгласил три принципа или «три гарантии» для мексиканцев: независимость Мексики и установление конституционной монархии, равенство прав креолов и испанцев и сохранение привилегий католической церкви. Эти принципы получили название «План Игуала».

Количество его приверженцев быстро возросло, он взял Мехико, где 27 сентября 1821 года представители испанской короны и предводители повстанцев подписали договор по которому Мексика получала независимость. 18 мая 1822 года народ и гарнизон г. Мехико провозгласили Итурбиде императором, и он вступил на мексиканский престол под именем Августина I (Агустина I). В декабре 1822 года командующий гарнизоном Веракруса Антонио Лопес де Санта-Анна поднял восстание и объявил Мексику республикой. В марте 1823 года Итурбиде вынужден был отречься от престола и эмигрировать.