Первые упоминания о реке встречаются у греков в V веке до н. э., Геродот называл её Борисфеном (рекой с севера); у римских историков река получила имя Данаприс. Славянское название в период Киевской Руси — Славутич.

Днепр был частью важного торгового пути, соединяющего Прибалтику с Причерноморьем («Путь из варяг в греки»). На нижнем Днепре существовала природная преграда в виде порогов, которая была преодолена только в новейшей истории со строительством плотины Днепровской ГЭС. На землях вокруг среднего течения Днепра в IX веке сформировалось ядро Древнерусского государства, здесь располагалась первая столица Руси (ныне Украины) - г.Киев. В XVI веке в излучине нижнего Днепра сформировалась база украинского казачества - Запорожская Сечь, служившая буфером между степными кочевниками и замледельческими славянскими районами северо-западнее. Именно отсюда начали свой победоносный поход на запад казацкие отряды Богдана Хмельницкого в 1648 г. В дальнейшем Среднее Приднепровье стало крупнейшим промышленным регионом юга Российской империи, а в дальнейшем - СССР и Украины. Здесь сосредоточены такие индустриальные центры, как Кременчуг, Днепродзержинск (Каменское), Днепропетровск (Екатеринослав), Запорожье (Александровск), Никополь. В г.Энергодар находится крупнейшая в Украине АЭС.

В 1943 состоялась грандиозная битва за Днепр между армиями СССР и нацистской Германии, в ходе которой Днепр был форсирован и надежды гитлеровцев превратить эту природную преграду в непреодолимый оборонительный рубеж не оправдались.

Днепр очень важен для транспорта и экономики Украины: все водохранилища оборудованы большими шлюзами, позволяющими суднам размерами до 270×18 метров иметь доступ к порту Киева и это создаёт прекрасный транспортный коридор. Река также используется пассажирскими суднами: круизы по Дунаю и Днепру приносят увеличивающиеся доходы в последние десятилетия.

Выше Киева Днепр получает воду из реки Припять. Эта судоходная река соединяется с Днепровско-Бугским каналом, связью с Западным Бугом. Исторически связь с западноевропейскими водными путями была возможна, но плотина без шлюзов близ города Брест прерывала важный международный водный путь.

Каналы

• канал Днепр - Донбасс (вдоль реки Орель)
• Орельский канал - во избежание затопления устья р.Орель при образовании Днепродзержинского водохранилища ее русло было искусственно продолжено на несколько десятков километров ниже и устье оказалось в районе г.Днепропетровска.
• канал Днепр - Кривой Рог
• Новокаховский канал (юго-восток Херсонской области)
• Краснознаменская оросительная система на юго-западе Херсонской области
• Северокрымский канал - позволил в значительной мере решить водную проблему полуострова, особенно в засушливом северном и восточном Крыму.

Проблемы Днепра

• радиоактивное загрязнение вод Днепра вследствие аварии на Чернобыльской АЭС в 1986 г. (Станция находится в 30 км от Киевского водохранилища)
• несоблюдение правил застройки и использования охранной прибрежной зоны Днепра.
• заболачивание Днепра: вследствие постройки каскада ГЭС река в среднем и нижнем течении превратилась в цепочку озер с практически стоячей водой. Также в результате затопления водохранилищами поймы Днепра исчезли уникальные речные ландшафты и экосистемы, в частности, Зеленый Луг.
• из-за хронического недофинансирования большинство гидротехнических сооружений и мостов на Днепре постепенно приходят в негодность, что грозит техногенными катастрофами.