28 июня 1940 года советские войска вошли в Кишинёв, а 2 августа этого года была сформирована Молдавская Советская Социалистическая Республика со столицей в Кишинёве. В 1940 году состоялось торжественное открытие Государственной Филармонии, 23 августа 1940 года — был создан Педагогический Университет (ныне Педагогический Университет имени И. Крянгэ), в ноябре 1940 года был открыт Государственный Музей Изобразительных Искусств. Кишинёв сильно пострадал от землетрясения в 1940 году. Серафимовский Дом (здание епархии) в самом центре города был полностью разрушен.

С первых часов войны 22 июня 1941 Кишинёв стал прифронтовым городом, на рассвете он подвергся авиационной бомбардировке и вскоре был занят румынскими войсками. 16 июля 1941 года румынский флаг был водружён над куполом Кафедрального Собора. 18 августа 1941 король Румынии Михай и маршал Ион Антонеску осматривали Кишинёв.

17 июля подразделение эйнзацгруппен «Д» и часть румынской жандармерии уничтожили около 14 тысяч мужчин — евреев. 1 августа были отобраны якобы для отправки на работы 450 молодых людей и девушек; 411 из них были расстреляны через несколько дней; позднее под тем же предлогом было собрано 500 человек, 300 из них расстреляно.

25 июля комендант Кишинёва отдал приказ о создании гетто. Евреям были даны два дня на переселение. Согласно румынским источникам, 11 августа в гетто было заключено 10 578 человек. К середине сентября 1941 года численность узников гетто увеличилась до 11 525 человек. В гетто были направлены евреи из окружавших Кишинёв сёл. С 5 августа евреи города были обязаны носить шестиконечную звезду в качестве отличительного знака.

В конце июля 1941 румынские власти создали еврейский комитет, в составе 22 «интеллектуальных евреев». Комитет организовал суповые кухни, которые отпускали около 200 обедов в день. 11 сентября был открыт детский дом для 28 сирот. В октябре 1941 года после расстрела части узников гетто румынские власти стали осуществлять депортацию евреев в Транснистрию. Депортация осуществлялась путём так называемых «маршей смерти» — пеших шествий, по ходу которых расстреливались заболевшие и немощные. Из 2500 кишинёвских евреев, отправленных в концентрационный лагерь Доманевка в Одесской области, прибыло только 160 человек; остальные были расстреляны румынскими жандармами в дороге.

В ночь с 23 на 24 августа 1944 года 5-я ударная армия под командованием генерала Берзарина в ходе проведения Ясско-Кишинёвской операции перешла в наступление и к четырём часам утра овладела городом. Интенсивных боев на территории Кишинёва не было, но в результате землетрясения и бомбардировок город был практически разрушен, а жилой фонд был утрачен на 70 %, было разрушено 174 предприятия. Бомбардировка велась как по чужой территории хотя 24 августа в Бухаресте был совершён переворот, Антонеску был арестован а Румыния повернула оружие против Германии рассчитывая на восстановление своей территории в Трансильвании.

После Второй мировой войны город начинает быстро восстанавливаться и расти. Если в 1944 году он насчитывал всего 25 тысяч жителей, то к 1950 году в нём было уже 134 тысячи человек. В Кишинёв «для восстановления и развития народного хозяйства» из различных регионов Советского Союза были направлены около полутора тысяч специалистов: инженеров, учителей, врачей. В 1945 году в Кишинёв из эвакуации целиком переехал Второй Ленинградский Медицинский институт со своей уникальной библиотекой, в которой сохранились манускрипты самого Авиценны. Активизировалась культурная жизнь страны и города. 13 августа 1945 года был создан ансамбль народного танца «Жок», который известен сегодня во всем мире.

В 1945—1947 годах утверждается генеральная схема реконструкции Кишинёва, в разработке которой участвовал архитектор Алексей Щусев. Он предусматривал восстановление старых и строительство новых домов, административных и общественных зданий, создание промышленных зон, новых магистралей, площадей и зелёных массивов. По этому плану проспект Ленина (ныне бульвар Штефан чел Маре) сохранил значение центральной магистрали и соединился через бульвары Негруцци и Гагарина с привокзальной площадью. Основными районами новой застройки, кроме Центра должны были стать Рышкановка, Ботаника, Буюканы. От центра города к первому новому жилому району Рышкановка вместо старых и разрушенных войной домов прокладывалась широкая магистраль — Проспект Молодежи (ныне бульвар Ренаштерий). Предусматривалось создание зон отдыха, а также кольца зеленых насаждений вокруг города. При консультации А. Щусева по проекту архитектора Л. Чуприна в 1948 году было построено нынешнее здание вокзала. Вокзал находится в долине реки Бык, которая во время ливней, подобных тропическим, в 1948 году разлилась так, что первый этаж вокзала оказался по колено в воде.

23 мая 1991 года Парламент изменил название Молдавская Советская Социалистическая Республика на Республика Молдова. 27 августа 1991 была принята декларация независимости Республики Молдова, которая провозгласила Молдову суверенным государством со столицей в Кишинёве…

После обретения Республикой Молдова независимости, строительство в Кишинёве практически полностью приостановилось. Однако со временем начали восстанавливаться старые церкви и возводиться новые, стали строиться элитные дома с дорогостоящими квартирами и фешенебельные особняки, а так же жилые дома. Была расширена Измаиловская улица, построен автовокзал «Северный», реставрирован железнодорожный вокзал, построены многочисленные магазины и офисные здания. Из отрицательных сторон современного строительства можно отметить то, что активно ведётся застройка в бывших скверах и местах, где раньше были зелёные насаждения.