Президент США Дж.Буш-младший, придя к власти в 2001, существенно ужесточил внешнюю политику в отношении Кубы. Его администрация объявила страну одним из сохранившихся в мире «оплотов тирании», а в мае 2002 заместитель американского госсекретаря Джон Болтон обвинил Кубу в потенциальном т.н. «биологическом терроризме». В январе 2004 представители США отменили намеченные переговоры с кубинскими официальными лицами о проблеме эмиграции. Кубинские власти в ответ в феврале того же года запретили яхтам из портов США заходить в кубинские порты.

В мае американский президент заявил об усилении санкций против Кубы. Они включали ограничение на встречи кубинцев, проживающих в США, с их родственниками, которые остались на острове (до одного раза в три года, ранее – один раз в год). Была также ограничена сумма денежных переводов ими на Кубу (не более 1200 долл. США в год). Кубинские власти ответили на эти меры организацией массовой демонстрации протеста в Гаване (в них приняли участие 1 млн. чел.) и замораживанием экономических сделок с использованием американской валюты. В ноябре 2004 Куба официально прекратила хождение американского доллара на своей территории (оно было разрешено в 1994 и фактически привело к образованию на острове двух параллельных финансовых систем, что, с одной стороны, способствовало развитию туристической индустрии, а с другой, обострило проблему социального неравенства). Правительство Кубы объявило о намерении обменивать доллар на конвертируемое кубинское песо.

Жесткая политика американской администрации встречает недовольство в политических и экономических кругах США. Так, осенью 2003 Палата представителей и Сенат США проголосовали за отмену введенного в 1963 запрета на прямые поездки американцев на остров. Президент Буш наложил вето на принятый законопроект, и американские граждане по-прежнему совершают поездки на Кубу через третьи страны (Мексику, Канаду и др.). В июле 2004 Палата представителей США высказалась против новых санкций в отношении Кубы, введенных администрацией Буша.

Несмотря на действия властей США, неофициальные и экономические связи между двумя странами в нач. 2000-х продолжали развиваться. Кубу посетили несколько американских губернаторов, члены Сената и Палаты представителей, мэры, другие политические деятели (в т.ч. бывший президент Дж.Картер и кандидат в президенты Р.Надер), многочисленные бизнесмены и банкиры. 285 компаний из 33 штатов приняли участие в проходившей в Гаване сельскохозяйственной выставке – крупнейшем с 1950-х американо-кубинском экономическом мероприятии. В течение 2001–2004 Куба осуществляла крупные закупки продовольственных товаров из США.

Сохранение американского экономического эмбарго против Кубы становится все более непопулярным в мире. Так, на сессии Генеральной ассамблеи ООН (ноябрь 2003) его осудили практически все государства, за исключением самих США, Израиля и Маршалловых островов.

Внешнеполитические позиции Кубы постепенно укрепляются. В декабре 2000 страну посетил российский президент В.Путин (в последний раз на острове был президент М.Горбачев в 1989). Развивались связи с государствами Карибского бассейна: в 2000 Куба вступили в КАРИКОМ (Сообщество стран Карибского бассейна), в октябре 2002 – в Карибский форум. В декабре 2005 лидеры карибских государств во время встречи на Барбадосе обсудили вопрос об американо-кубинском конфликте.

В союзе с Кубой выступает правительство Венесуэлы во главе с президентом У.Чавесом. Помощь Боливии и Кубе оказывает также Китай. Однако с некоторыми латиноамериканскими странами отношения оставались нестабильными: в мае 2004 Кастро подверг резкой критике правительства Мексики и Перу за то, что их представители в ООН голосовали в поддержку внесенной США резолюции, содержащей осуждение нарушений прав человек на Кубе; обе страны на короткое время отозвали своих послов из Гаваны.

В 2000-х экономическое положение страны по сравнению с нач. 1990-х улучшилось. Главным источником доходов оставался туризм: в 2004 остров посетили 2 млн. туристов (на 8% больше, чем в 2003). Тем не менее, табачная промышленность и инфраструктура Кубы заметно пострадали от последствий ураганов в ноябре 2001 и сентябре 2004 (в последнем случае были эвакуированы ок. 1,5 млн. чел.). Тяжелые последствия имела и катастрофическая засуха 2004, от которой пострадали 4 млн. чел. С целью урегулирования ситуации власти ввели чрезвычайное положение в провинциях Камагуэй, Лас-Тунас, Ольгин и Гуантанамо. Осенью 2004 были закрыты 118 предприятий, оказавшихся в кризисной ситуации.

С 1990-х в стране активизировала свою деятельность оппозиция. В 2001, пользуясь поддержкой католической церкви, группа оппозиционеров начала собирать подписи под «проектом Варелы» – петицией, содержащей призыв к проведению референдума по вопросу политической системы Кубы. В мае 2002 этот документ, который содержал также требования обеспечить свободу слова, осуществить реформу избирательного права, объявить амнистию для 250-ти политических заключенных и т.д. и подписанный 11-ю тысячами человек, был передан в Национальную ассамблею, однако он не был принят. В 2002 власти провели референдум, конституционно закрепивший незыблемость социалистического выбора страны. В ходе выборов в Национальную ассамблею народной власти 19 января 2003 были избраны все 609 официальных кандидатов, баллотировавшиеся от правящей Коммунистической партии.